肝肾综合征

流行病学：肝肾综合征常常发生于肝硬化、肝功能衰竭的病人，50%～80%的患者死于慢性肝脏疾病。HRS见于肝硬化失代偿住院病人中的4%，1年累计达到18%，5年达到39%。回顾性分析显示因腹水住院的病人中17%患者有HRS，死于肝衰竭的肝硬化病人中50%以上患有HRS，其最常见原因是自发性腹膜炎(SBP)，约30%的SBP病人发生肾功能衰竭。

病因：HRS常见于各种类型的失代偿肝硬化(特别是肝炎后肝硬化、乙醇性肝硬化等)，也可见于其他严重肝病，如暴发性肝功能衰竭、重症病毒性肝炎、原发性和继发性肝癌，妊娠脂肪肝等严重肝实质病变过程中。患者多有诱因存在，最常见的诱因是上消化道大出血、大量放腹水、利尿过度、外科手术后、感染、腹泻、应激状态等。但也有部分病人可在无明显诱因下发生HRS。

发病机制：HRS的确切发病机制目前尚未完全清楚。一般认为主要是由于严重的肝功能障碍导致肾脏的血流动力学改变。表现为肾血管收缩和肾内分流，致使肾血流量(RBF)减少，肾小球滤过率(GFR)下降，从而引起肾功能衰竭。这些改变为功能性变化而非器质性损害。至于造成HRS肾脏血流动力学改变的确切机制尚不清楚。多数学者认为非单一因素所致，其发病环节可能与有效循环血容量减少、内毒素血症、血管活性物质及某些激素的失衡等因素有关。

    1.全身血容量控制障碍　HRS时严重的容量控制障碍，导致有效血浆容量减少，通过神经体液系统反射性地引起肾内血管收缩和肾性水钠潴留。如严重肝病时由于上消化道出血、大量放腹水、大量利尿及严重呕吐、腹泻中造成有效循环血容量急骤降低，导致RBF减少，GFR明显降低，从而诱发FARF。在肝硬化时，容量控制的自稳性异常，容量调节的肝肾反射也发生障碍，通过容量调节的反射机制，引起支配肾脏的交感神经兴奋，导致肾素-血管紧张素的分泌增多，肾内血管收缩，血液自皮质向髓质分流，肾皮质缺血，从而使RBF及GFR降低。醛固酮生成增多，肾小管水、钠重吸收增加，加上抗利尿激素分泌增多，造成严重的肾脏水、钠潴留，导致HRS发生。

    2.内毒素血症  内毒素血症(endotoxemia，ETM)可能是严重的肝病患者发生HRS的重要因素。在肝硬化患者出现HRS时，血中及腹水中内毒素的阳性率非常高，而无HRS出现时，内毒素的检测大都为阴性。内毒素是革兰阴性细菌细胞壁的类脂和多糖体成分，对人体可引起发热、血管舒缩障碍、血压降低、补体激活、schwartzman反应，引起DIC，影响机体免疫功能等。严重肝病时由于肠道功能紊乱，肠道内革兰阴性细菌大量繁殖，产生大量内毒素，肠道对内毒素的吸收明显增加。肝硬化时，由于患者的免疫状态相对低下，肝网状内皮系统功能降低，不能彻底灭活从胃肠道重吸收的内毒素。如合并感染时，此种状况更加严重。严重肝病时由于肝细胞解毒功能降低，故由肠道吸收的内毒素可通过肝脏或侧支循环大量进入体循环。ETM还可加重肝损害，二者相互影响，造成恶性循环。内毒素具有明显的肾脏毒性作用，可引起肾内血管的强烈收缩，肾内血液重新分布，肾皮质血流量减少，RBF及GFR降低，导致少尿和氮质血症。

    3.血管活性物质及激素失衡　血管活性物质及某些激素的产生失衡，导致肾内血管收缩。这些物质主要包括：

    (1)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)：RAAS长期以来被认为是生理和病理情况下调节肾脏血流和内环境稳定的一个重要调节系统。临床研究证明，晚期肝硬化HRS患者，血浆肾素、醛固酮升高。其机制与晚期肝硬化患者有效血容量减少而刺激肾素分泌增加，导致血管紧张素及醛固酮升高有关，还和肾素底物减少导致血管紧张素减少有关，继而使正常的负反馈机制损害，肾素得以持续分泌。肝硬化患者使用β受体阻滞药治疗，虽然能降低肾素活性，但由于心搏量减少而影响肾脏血液调节，可导致RBF降低；使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗时，RAAS活性增高者血压可明显降低，而活性不高者血压下降不明显。因此，肝硬化使用这些药物时应注意到上述问题。

    (2)前列腺素(PG)：严重肝功能损害时，患者体内前列腺素代谢失调在HRS发病中起着重要作用。PG为花生四烯酸的代谢产物，是一组具有多种生理活性的物质。其中PGE₂、PGA₂和PGI₂具有扩张血管作用，PGF_2a和血栓烷(TXA₂)具有收缩血管的作用。血栓烷B(TXB₂)为TXA₂的水解产物，HRS时尿内TXB₂含量增加。肝硬化患者不论是否存在腹水，其肾脏PGE₂合成明显减少，尿中PGI₂下降，TXB₂含量增加。花生四烯酸的舒、缩血管代谢物之间不平衡在HRS发病机制中起重要作用，其可导致肾血管痉挛，肾组织缺血。

    (3)激肽释放酶-激肽系统(K-KS)：肾脏激肽释放酶由远端肾小管细胞合成，然后释放至小管腔及血循环中。肝硬化时激肽释放酶原和缓激肽浓度降低，HRS时除有上述改变外，尿激肽释放酶也降低，这些因素在HRS发病中也起重要作用。

    (4)假性神经递质：肝硬化时患者血液中芳香族氨基酸水平升高，通过非特异性脱羧和羟化作用生成苯乙醇胺和鱆胺，这些假性神经递质能与真性神经递质和去甲肾上腺素等竞争结合受体，阻断交感神经正常传导，引起小血管扩张，周围血管短路，使肾脏有效血容量降低，导致肾功能衰竭。

    (5)心房利钠肽(心钠素，ANP)的作用：ANP由心房肌细胞释放入血后，在肝、肾、肺等脏器中被降解。ANP具有降低血压，增加GFR及排钠作用，但不造成持续性RBF增加。此外，ANP还能降低血浆肾素及醛固酮水平。当肝脏受到严重损害时，必然会影响到血浆ANP水平。肝硬化时ANP分泌减少与肾脏钠调节缺陷有关，其相对降低还可能与有效血容量减少致心房内压和大静脉内压降低有关。虽然失偿性肝硬化患者循环中ANP水平报道不一致，但在出现HRS时，血中ANP含量均显著降低。

    (6)肾小球加压素(GP)的作用：GP是一种分子量小于500D的葡糖苷糖，由肝脏分泌，它具有降低肾入球小动脉张力并使之扩张的作用，可促使GFR升高，但不会引起全身血压升高。严重肝功能衰竭时，GP活性显著降低。这可能与肝脏合成GP减少有关。随着肝功能衰竭加重，GP的产生明显减少，则GFR急剧下降，因而可引发HRS的发生。

    此外，具有扩张血管作用的血管活性肠肽(VIP)可能与HRS的发病有关。抗利尿激素(ADH)升高也与HRS少尿的发生有一定关系。

    4.其他因素  有报道肝硬化时血中胆红素升高可引起肾血管收缩。门脉高压和腹水形成，可使腹腔内压及肾静脉压力增高，可引起肾血流量及肾小球滤过率下降。

临床表现：严重肝硬化或肝功能衰竭的病人可在数天内或住院期间发生肝肾综合征。常见诱因为大量利尿、感染、消化道大出血、大量腹腔穿刺放液和手术等。它的主要临床特点如下：

    1.一般均有慢性或急性肝病病史，且常伴有低蛋白血症、张力性腹水、门脉高压、肝或(和)脾肿大以及程度不同的黄疸。

    2.进行性少尿或无尿，这是肝病病人发生肝肾综合征的标志，但亦有少数病人不出现少尿症状。

    3.突然发生的肾功能衰竭，在此之前的数月、数周、甚至几天前，患者的尿素氮、肌酐、肾小球滤过率及尿浓缩功能均正常，但可以突然发生肾功能衰竭。

    4.常伴有肝性脑病及尿毒症的症状，如乏力、恶心、呕吐、嗜睡、胃肠道出血、抽搐、昏迷等。有些学者根据病情轻重及病程的发展，将肝肾综合征分为三期：即氮质血症前期、氮质血症期、氮质血症终末期，但尚未被普遍接受和临床采用。临床一般仅在氮质血症期以后才能作出肝肾综合征的诊断。少数病例在消除本综合征的诱因后，或因治疗而使肝功能好转后，肾功能和临床症状逐渐缓解；大部分病人发展成氮质血症终末期，尿素氮和肌酐持续增高，无尿、低血压、扑翼样震颤、深昏迷，终至死亡。

鉴别诊断：根据临床表现和实验室检查，肝肾综合征的诊断一般并不困难，但需与下列疾病相鉴别：

    1.肾前性氮质血症　常有诱因，如心力衰竭和各种原因引起的血浆容量降低等。由于肾血容量灌注不足，可表现为少尿、尿浓缩、比重较高，但尿素氮增高一般较轻，强心药或扩容治疗有明显疗效。肝肾综合征者多有肝病的临床表现和特点，对扩容治疗效果不显著。

    2.急性肾小管坏死　正常肾小管功能表现为：对水和钠的重吸收，因此尿钠含量低和尿浓缩；尿溶菌酶的回吸收作用。正常时尿溶菌酶在近端肾小管几乎全部被重吸收，因此尿溶菌酶试验阴性。急性肾小管坏死时，尿比重低，固定于1.010～1.015，尿钠浓度高，一般为40～60mmol/L，尿溶菌酶试验阳性，尿常规检查有明显的蛋白及管型等。肝肾综合征者，少尿伴有尿比重高，而尿钠反低，有助于二者的鉴别。

    3.肝病合并慢性肾炎　慢性肾炎既往有浮肿、高血压等病史，氮质血症病程长，尿常规有蛋白、管型及红细胞，尿比重高而固定，尿钠显著增高。这些特点与肝肾综合征有明显差别。

    4.肝肾同时受累的疾病　有些疾病可引起肝肾两个脏器同时受损，有学者称之为假性肝肾综合征，以便与真性肝肾综合征相区别。这些疾病包括：

    (1)全身性疾病

    ①结缔组织病：系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎。

    ②代谢性疾病：淀粉样变性。

    ③感染性疾病：急性或慢性病毒性肝炎、脓毒败血症、钩端螺旋体病、黄热病。

    ④其他：休克、妊娠毒血症、阻塞性黄疸、结节病。

    (2)中毒　如四氯化碳、毒蕈、甲氧氟烷(Methoxyflurane)、四环素、链霉素、磺胺类、硫酸铜、铬等引起的中毒性肝炎。

    (3)遗传性疾病　如多囊病、先天性肝纤维化、镰形细胞病。

    (4)肿瘤　转移性肝、肾及肾上腺肿瘤。

    这些疾病都有各自的特点，临床上只要稍作分析，是不难和肝肾综合征相鉴别。

治疗：肝肾综合征的治疗一般采取综合措施，根据病情的特点有所侧重。其治疗措施包括：

    1.一般措施　包括卧床休息，限制水钠的摄入。卧床休息能在一定程度上抑制体内肾素系统及交感神经活性，有利于增加肾血流量及钠水排泄，防止水钠潴留加重。

    2.消除诱因　避免应用有肾毒作用的药物，如庆大霉素、卡那霉素、水杨酸类等。任何可以改变血容量的因素如过度利尿、呕吐、腹泻、消化道出血、大容量腹腔穿刺放液而没有给予相应的扩容治疗，均可导致有效血容量的急剧减少而诱发肝肾综合征，对这些因素应及时给予纠正。

    3.利尿治疗　是保持肝硬化腹水患者稳定尿量的有效手段。选择利尿药物时，襻利尿剂和醛固酮拮抗剂要伍用，强或中效利尿剂与弱效利尿剂要伍用。一般以醛固酮拮抗剂为主，辅以襻利尿剂噻嗪类，后者应以间歇用药为宜。作用于襻升支粗段的髓质和皮质部的强效利尿剂呋塞米类常在上述药物无效时应用，不宜作为肝硬化利尿治疗的首选药物。安体舒通常从小剂量开始，每天120～180mg，若5天后不出现疗效，剂量可增至400～600mg。肝硬化腹水患者在一般利尿失效或尿量明显减少，有发展成肝肾综合征可能时应用呋塞米。为了迅速纠正少尿，呋塞米最大剂量可达240mg/天，亦可通过联合用药或改变给药途径而达到利尿效果。如呋塞米40～200mg联合多巴胺20～80mg腹腔内注射治疗顽固性腹水患者，有显著疗效。利尿过程中应注意血容量的减少和电解质的紊乱，尤其要注意有无低血钾或高血钾，并及时给予纠正。

    4.血管活性药物的应用　血管活性物质用于治疗肝肾综合征在临床已较为普遍，其机制是扩张。肾血管，增加肾血流量及肾小球滤过率。如多巴胺可兴奋肾及肠系膜血管上多巴胺受体而致血管扩张，多巴酚丁胺为β受体兴奋剂，有增加肾血流量和尿量的作用。多巴胺联合多巴酚丁胺静脉滴注能有效的改善全身循环及维持有效血容量的作用。654-2有解除肾血管痉挛，改善微循环的作用，且能抗内毒素血症，因此，对预防肝肾综合征有良好疗效。近年来，一些新的血管活性药物应用于临床之中，如前列腺素及其类似物(米索前列醇)、心钠素(ANP)、八肽加压素(octopressin)、苯丙氨赖氨酸血管加压素(phengl alanine lysin vasopressin)等，虽然有报道它们都有一定的疗效，但还需进一步的临床观察和验证。

    5.扩容治疗　有效的扩容治疗能纠正低血容量，增加肾血流量及肾小球滤过率，对改善肾功能有明显作用。常用的扩容剂有血浆、白蛋白、低分子右旋糖酐等。此外，浓缩腹水的回输治疗，既能提高血浆蛋白，又能有效扩容，但应避免发生感染及DIC等。大容量腹腔穿刺放液，能快速消除腹水，改善病情，且副作用小，但必须与扩容治疗联合进行，否则会致有效血容量进一步减少，诱发肝性脑病和肾功恶化。扩容治疗应适当，以防发生心衰、肺水肿、食管静脉曲张破裂出血等并发症。有条件可在监测中心静脉压的情况下进行。

    6.血液净化治疗　血液净化技术在治疗肝肾综合征中的应用越来越受到重视。其治疗方式包括血液透析，连续性肾脏替代治疗(CRRT，包括CAVH、CAVHD、CVVHD等)，治疗性血浆置换，血液灌流等。根据其治疗方式的不同，可清除多种对肝肾功能有害的物质，如氨、假性神经递质、细胞因子(IL-6，IL-1，TNF)、中分子物质、内毒素、胆红素、胆酸、硫醇等。通过净化治疗，可以改善肾功能，保证容量平衡，纠正氮质血症和酸中毒，预防急性肺水肿等致命性并发症，且为输注碳酸氢钠、营养和血制品等提供了余地。在几种血液净化治疗方式中，由于CRRT能精确控制容量、电解质和酸碱平衡，同时清除大量的细胞因子和毒性物质，且设备简单，操作方便，更适合在临床推广使用。

    7.手术治疗

    (1)腹腔颈静脉转流术：手术方法简单，危险性小，可使肾血浆流量和肾小球滤过率增加，尿量及尿钠增加，病情好转。但也有并发食管静脉曲张破裂出血而使病情加重者。过去常用Leveen管，易合并导管阻塞、心衰、DIC等并发症，现用改进的Denever管，并发症有所减少。腹腔颈静脉转流术对酒精性及血吸虫性肝硬化合并肾功损害者疗效比肝炎后肝硬化明显为佳。

    (2)门腔或脾肾静脉吻合术：对肝功较好，能耐受手术者，术后肾功有恢复的报道。但由于手术复杂，危险性大，临床极少采用。

    (3)肝移植：对不可逆转的肝肾综合征患者，试用肝移植术进行治疗，有术后肾功能恢复正常的报道。但因积累病例数少，所需技术条件高，疗效尚难评价。

预后：HRS多合并于失代偿性肝硬化和严重肝病，故常先有肝功能衰竭。HRS一旦出现，预后极差，死亡率极高，氮质血症发生后平均寿命少于6周。HRS出现少尿、氮质血症、低血钠、高血钾、低血压、深度昏迷者，罕有存活者。多数死于肝功能衰竭、上消化道出血或严重感染，少数死于肾衰。少数存活者先有肝功能的改善，然后肾功能才逐渐得以恢复。如经治疗后肝病能够迅速改善，或能找出肾衰的诱因并能及时去除者，预后较好。

预防：由于肝肾综合征治疗十分困难，因此积极治疗原发肝脏疾病，防止进一步发展成肝肾综合征显得尤为重要。最根本的预防措施是改善肝脏的损害，加强营养支持疗法，禁止饮酒及应用对肝脏有害的药物，适当应用保肝药物。在治疗中要防止为达到某一目的而导致体循环血液动力学的紊乱。如利尿治疗时要防止有效循环血容量的下降；腹腔穿刺放液时应注意扩容治疗；发现电解质紊乱应及时给予纠正；一旦发现合并感染时，及早使用抗生素。虽然预防肝肾综合征的发生仍然十分困难，但在肝硬化的治疗中，应防止任何原因引起的有效血容量下降，纠正肾脏血液动力学的异常，对于防止肝肾综合征的发生，具有积极的意义。